Die Basilika St. Andreas spielt eine wichtige Rolle in der religiösen Geschichte von Mantua: Parallel zur bürgerlichen, künstlerischen und wirtschaftlichen Entwicklung der Stadt gewinnt Mantua auch als religiöser Sitz immer mehr Bedeutung. Die Ursache für das große In- und Ausländische Interesse war die Verehrung der Reliquie des Heiligen Blutes Christi, welche der Überlieferung nach vom römischen Soldaten Longino nach Mantua gebracht wurde. Sie wurde von Päpsten und Kaisern verherrlicht, war über mehrere Jahrhunderte hindurch das Ziel von Pilgern jeden Standes und festigte den Glauben der Stadtbewohner.
Die Basilika mit dem Grundriss eines Kreuzes besteht aus einem Mittelschiff und zwei Querschiffen. Sie diente als Modell und Prototyp für viele spätere Kirchen. 1470 schreibt Leon Battista Alberti dem Markgraf Ludovico II Gonzaga, dass die neue Kirche einen „größeren, ewigeren und würdigeren Tempel“ gewesen wäre, dessen Bau wegen des Todes von Alberti im Jahr 1472 dem Florentiner Luca Fancelli (1430-1495) anvertraut wurde.
Die Arbeiten nahmen drei Jahrhunderte in Anspruch, ohne sich zu weit vom ursprünglichen Plan zu entfernen.
Der Innenraum in der Form eines lateinischen Kreuzes ist ein einziges Schiff mit Tonnengewölbe und an den Seiten abwechselnd quadratische Kapellen und kleinere Kapellen mit einer Kuppelabdeckung; der riesige Raum (103 m lang, 19 m breit und 28 m hoch) ist reich ausgemalt nach einem Plan, der im 18. Jh. vom Veroneser Paolo Pozzo ausgearbeitet und zwischen 1785-1817 von lokalen Künstlern ausgeführt wurde.
Die berühmteste Kapelle ist die erste links: sie ist Johannes dem Täufer geweiht und ist vor allem bekannt, weil dort Andrea Mantegna begraben liegt. Sie hat an den Wänden Fresken von seinen Schülern, die auch die Bilder Die Heilige Familie und die Familie des Täufers, die Grablegung und Taufe Christi gemalt haben.
