Se la cattedrale rispecchia la citta', la con-cattedrale di S. Andrea ha rilevanza addirittura universale. Nella sua ultima opera Leon Battista Alberti ha creato non soltanto un capolavoro dell'architettura rinascimentale, ma anche un modello di spazio sacro variamente ripreso in innumerevoli chiese sparse nel mondo intero.

E con quello dell' Alberti ricorrono qui i nomi illustri di Mantegna, Correggio, Giulio Romano, Juvarra, Canova e uno stuolo d'altri, tutti tesi a dare evidenza all'oggetto che ha mosso tanto impegno: la reliquia del Preziosissimo Sangue di Gesu'. Una reliquia che,a prescindere dalla sua autencita', richiama potentemente un evento-cardine della fede cristiana, il sacrificio del Redentore, e la sua riproposizione sacramentale nell'Eucarestia per Mantova il Preziosissimo Sangue, come viene chiamato, assume poi un'importanza speciale, collocandosi all'origine della sua storia moderna.

Quando la reliquia emerse, or son dodici secoli, la patria di Virgilio era un villaggio come altri della pianura; l'evento indusse il Papa a collocarvi un vescovo, innestandovi cosi' una serie di conseguenze, religiose ma anche sociali, economiche e politiche che l'anno portata al rango di citta', con relativo territorio da essa dipendente. Si puo' dunque dire che Mantova e' “Figlia della reliquia”, e lo splendore di Sant'Andrea trova in cio' la sua piena giustificazione.

Nel 1470 Leon Battista Alberti presento' a Ludovico II Gonzaga un progetto “piu' capace piu' eterno, piu' degno e piu' lieto” che indusse il marchese a far iniziare i lavori, morto l'Alberti nel 1472,sotto la direzione dell'architetto fiorentino Luca Fancelli. La storia della fabbrica di Sant'Andrea segue poi la storia della citta': tra la facciata e la cupola intercorrono circa 300 anni, durante i quali vari architetti ed artisti assunsero la direzione dei lavori. Nonostante il protrarsi nel tempo della costruzione, la chiesa e' considerata una delle piu' tipiche realizzazioni albertiane, grazie ad un progetto tale da ammettere poche e non sostanziali deroghe. L'interno e' costituito da un'unica ampia navata (m.103 di lunghezza,19 di larghezza e 28 d'altezza) coperta da una volta a botte realizzata tra il 1490 e il 1495. La volta e' a finti cassettoni; la decorazione come quella delle pareti, raffigura storiche bibliche in monocromo e scene evangeliche e fu realizzata tra il 1785 e il 1791 da pittori locali guidati dal veronese Paolo Pozzo. La cappella piu' nota della Basilica e' la prima a sinistra entrando.Intitolata a San Giovanni Battista e' universalmente nota perche' e' la cappella funeraria di Andrea Mantegna che gia' nel 1504, due anni prima di morire, dispose di essere qui sepolto. Nella lapide inserita nel pavimento si legge che “le ossa dell'artista sono state composte con quelle dei due figli nel sepolcro costruito dal nipote Andrea”. Il busto in bronzo dell'artista e' stato attribuito a Gianmarco Cavalli; l'epigrafe attesta l'autenticita' del busto del Mantegna e allude inoltre alle sue capacita' artistiche (“tu che vedi le sembianze di bronzo del Mantegna, saprai che questi e' pari, se non superiore ad Apelle)
I quadri sulle pareti sono di scuola Mantegnesca; al centro la “Sacra famiglia” e la famiglia del Battista, sotto vi e' un paliotto d'altare composto da tre pannelli lignei dipinti. In quello centrale e' raffigurata un'aquila col motto ab Olympo fiancheggiata dagli stemmi del Mantegna; a sinistra vi e' raffigurata la “Deposizione”. A destra il Battesimo di Gesu'. Nei pennacchi della volta sono affrescati i Quattro Evangelisti. La volta presenta un fine intreccio di tralci e graticci con al centro lo stemma della famiglia Mantegna. La decorazione delle pareti e della volta e' presumibilmente da attribuirsi, nell'ideazione generale, allo stesso Mantegna, mentre l'esecuzione e' da assegnare a pittori della cerchia mantegnesca.